癌癥免疫逃逸是癌癥進展的標志性特征。在癌癥發(fā)展過程中，惡性細胞會與宿主免疫細胞相互作用并使其沉默，從而使癌癥能夠規(guī)避免疫識別和攻擊。癌細胞與其周圍免疫生態(tài)系統(tǒng)的這些復雜網絡尚未完全闡明，這給現(xiàn)代有效癌癥療法的開發(fā)帶來了挑戰(zhàn)。近期免疫檢查點阻斷療法的成功激勵了癌癥免疫學家和臨床醫(yī)生研究并對抗那些允許癌癥生長的免疫抑制通路。識別和分類調節(jié)腫瘤微環(huán)境的免疫受體對于理解疾病進展和推動新型免疫療法的研發(fā)至關重要。

白細胞免疫球蛋白樣受體亞家族B（LILRB）因在腫瘤微環(huán)境中起到免疫抑制作用，逐漸受到越來越多的關注。其家族包含5個成員：LILRB1（LIR-1, ILT2, CD85j）、LILRB2（LIR-2, ILT4, CD85d）、LILRB3（LIR-3, ILT5, CD85a）、LILRB4（LIR-5, ILT3, CD85k）、LILRB5（LIR-8, CD85c）。LILRB家族結構及配體如下圖所示：
 

抑制性LILRB受體擁有免疫球蛋白類似（Ig-like）的胞外結構域與胞內免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM: Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif）。LILRB家族在不同細胞類型中表達水平存在差異，但主要在髓系和淋巴系造血細胞中高表達，其他組織中的表達有限。LILRBs不僅在多種免疫細胞上廣泛表達，參與抑制髓系細胞活化，介導腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，也在癌癥干細胞中高表達，并可能直接參與調控癌癥的發(fā)生和復發(fā)以及腫瘤干細胞的活性。靶向LILRBs將對腫瘤治療起到多種調節(jié)功能。

LILRB的成員及其功能

在LILRB家族中，LILRB1的細胞分布最為廣泛，包括原代NK細胞、B 細胞、各種T細胞群、單核細胞/巨噬細胞、嗜酸性細胞和嗜堿性細胞、樹突狀細胞、蛻膜巨噬細胞和破骨細胞。LILRB1介導的抑制可導致T細胞和NK細胞的增殖障礙，并產生“別吃我”信號，從而阻止巨噬細胞吞噬腫瘤。ILRB1也在某些AML細胞上表達來保護這些淋巴腫瘤細胞不被凋亡。在人類胃癌細胞中LILRB1高表達并可能促進腫瘤的生長。

另有文獻揭示在多發(fā)性骨髓瘤（MM：multiple myeloma）細胞中，膜蛋白LILRB1通過協(xié)助MM細胞攝取低密度脂蛋白（LDL），維持細胞內膽固醇合成通路中具有抗氧化作用的代謝物角鯊烯（squalene）的含量，從而保護MM細胞不發(fā)生鐵死亡，促進多發(fā)性骨髓瘤的惡性進展。

LILRB2主要表達于髓系細胞（如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞）和某些腫瘤細胞。它通過與配體（如HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d）結合，傳遞抑制性信號，抑制免疫細胞的活性，促進腫瘤免疫逃逸。

目前針對LILRB2的藥物開發(fā)同樣集中在阻斷其癌癥免疫逃逸的方面。OR502是由OncoResponse公司研發(fā)的一款靶向LILRB2的單克隆抗體藥物。其主要作用機制是作為LILRB2的調節(jié)劑，通過逆轉和預防腫瘤相關巨噬細胞的免疫抑制表型，從而挽救T細胞效應器功能。用于治療晚期惡性實體瘤和皮膚黑色素瘤，目前處在臨床II期階段。

LILRB3被發(fā)現(xiàn)主要在髓系抗原呈遞細胞(Antigen presenting cells, APC)上表達，如單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(Dendritic cells, DC)，但也在嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、B 細胞、肥大細胞祖細胞和非免疫細胞，如破骨細胞與內皮細胞表達。病理情況下，已經發(fā)現(xiàn)LILRB3 在白血病和一些實體癌如肝細胞癌、結直腸癌與神經膠質瘤中高表達。

LILRB4可通過NF-kB信號傳導導致細胞凋亡，并通過降低磷酸酶（SHP）1磷酸化激活NF-kB信號傳導導致炎癥。LILRB4在多種腫瘤細胞中表達，包括實體瘤和血液腫瘤。LILRB4還是單核細胞白血病的重要標志物，通過ApoE/LILRB4/SHP-2信號軸在急性髓系白血病（AML）細胞中支持腫瘤細胞浸潤到組織中并抑制T細胞活性。因此，LILRB4是治療單核細胞急性髓細胞白血病的重要靶點。在肺癌細胞中，LILRB4被APOE結合激活，并募集SHP-2和SHIP-1激活ERK1/2信號傳導并增加血管內皮生長因子（VEGF）的表達以促進癌癥轉移。