PAC1R：神經(jīng)調(diào)控、疼痛與神經(jīng)保護(hù)的核心GPCR靶點(diǎn)
發(fā)布時(shí)間:2026/07/07分類:技術(shù)文章來源:科佰生物
背景
在B類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族中，PAC1R（Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Receptor 1，垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽受體1）是極具特異性的核心功能靶點(diǎn)。PAC1R表達(dá)具有高度組織特異性，主要富集于神經(jīng)系統(tǒng)，少量分布于內(nèi)分泌與免疫組織。這種表達(dá)特征決定了PAC1R的核心功能聚焦于神經(jīng)發(fā)育、中樞應(yīng)激應(yīng)答、痛覺傳導(dǎo)、神經(jīng)損傷修復(fù)。其憑借對內(nèi)源配體垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）的超高選擇性，成為連接神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、應(yīng)激應(yīng)答、疼痛傳導(dǎo)與神經(jīng)損傷修復(fù)的關(guān)鍵分子開關(guān)。不同于同家族的VPAC1/VPAC2受體，PAC1R對PACAP具有上千倍的結(jié)合偏好，特異性介導(dǎo)神經(jīng)穩(wěn)態(tài)調(diào)控，是神經(jīng)病理性疼痛、偏頭痛、腦卒中、神經(jīng)退行性疾病新藥研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。
PAC1R的結(jié)構(gòu)與功能
PAC1R由人類 ADCYAP1R1 基因編碼，是PACAP的特異性高親和力受體。PAC1R的配體結(jié)合具有極強(qiáng)特異性：對內(nèi)源多肽PACAP-27、PACAP-38親和力極高，對同家族多肽VIP親和力極低（相差1000倍以上），這一特性讓PAC1R能夠獨(dú)立介導(dǎo)PACAP專屬生物學(xué)效應(yīng)，不與VPAC受體信號通路交叉干擾。PAC1R為典型的B1類GPCR結(jié)構(gòu)，由三部分組成，各區(qū)域功能高度特異：（1）胞外N端ECD結(jié)構(gòu)域：含特有氨基酸插入序列，是PAC1R特異性結(jié)合PACAP、排斥VIP的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，直接決定靶點(diǎn)配體選擇性；（2）7次跨膜TM螺旋結(jié)構(gòu)域：負(fù)責(zé)感知配體結(jié)合信號、發(fā)生構(gòu)象重塑，介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)激活，是小分子藥物結(jié)合的核心區(qū)域；（3）胞內(nèi)ICD結(jié)構(gòu)域：包含可變剪接區(qū)域（Hip/Hop亞型），可調(diào)控受體下游信號偏向性，決定G蛋白與β-arrestin的偶聯(lián)效率，同時(shí)介導(dǎo)受體內(nèi)化、脫敏與信號終止。
PAC1R遵循B類GPCR經(jīng)典雙位點(diǎn)激活模型，激活過程高度有序。PAC1R激活后可偶聯(lián)多種下游通路，形成多維度的神經(jīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，不同通路介導(dǎo)差異化生物學(xué)功能。PAC1R激活后優(yōu)先偶聯(lián)Gs蛋白，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），提升胞內(nèi)cAMP濃度，進(jìn)而激活PKA激酶，最終磷酸化下游轉(zhuǎn)錄因子CREB。該通路主導(dǎo)神經(jīng)元分化、突觸可塑性調(diào)控、抗氧化、抗凋亡，是PAC1R發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的核心通路。其次，受體激活后還可偶聯(lián)Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLC），水解膜磷脂PIP2生成IP3和DAG。IP3促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放，提升胞內(nèi)Ca²?濃度，DAG激活PKC。該通路主要介導(dǎo)痛覺敏化、神經(jīng)元興奮性調(diào)控、神經(jīng)炎癥激活，是PAC1R介導(dǎo)慢性疼痛、偏頭痛的關(guān)鍵機(jī)制。此外，PAC1R激活后可招募β-arrestin，獨(dú)立于G蛋白啟動(dòng)下游ERK1/2、Akt信號級聯(lián)，調(diào)控細(xì)胞增殖、抑制神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)神經(jīng)突再生，在腦缺血、神經(jīng)創(chuàng)傷后的修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。
靶向PAC1R的藥物研發(fā)進(jìn)展
憑借配體特異性高、組織功能精準(zhǔn)、疾病關(guān)聯(lián)明確的優(yōu)勢，PAC1R已成為神經(jīng)疼痛、應(yīng)激障礙、神經(jīng)損傷修復(fù)領(lǐng)域的核心研發(fā)靶點(diǎn)，目前全球研發(fā)方向主要分為激動(dòng)劑、拮抗劑兩大賽道，大部分均處于臨床研發(fā)階段。
關(guān)于PAC1R在研的部分藥物進(jìn)展如下表所示：
PAC1R的細(xì)胞模型
為助力PAC1R靶點(diǎn)藥物研發(fā)，南京科佰開發(fā)了PAC1R/CRE-Luc/HEK293、PAC1R CRE-Luc CHO、PAC1R β-Arrestin CHO、PAC1R/CHO細(xì)胞篩選模型，產(chǎn)品驗(yàn)證結(jié)果如下：
Figure 3. Recombinant PAC1R/CRE-Luc/HEK293 cell stably expressing PAC1R.
Figure 4.Detect Luciferase assay by Ultra Luciferase Detection Kit CBPH0001（we strongly suggest to purchase from Cobioer). Dose Response of PACAP 1-38 in PAC1R CRE-Luc HEK293 (C9).
Figure 5. Recombinant PAC1R CRE-Luc CHO stably expressing PAC1R.
Figure 6. Dose Response of PACAP 1-38 in PAC1R CRE-Luc CHO(C15).
Figure 7. Inhibition of PACAP 1-38 induced Reporter Activity by PACAP38 Neutralization Ab in PAC1R CRE-Luc CHO(C15).
Figure 8. Recombinant PAC1R β-Arrestin CHO stably expressing PAC1R.
Figure 9.Dose Response of PACAP 1-38 in PAC1R β-Arrestin CHO( C3).
Figure 10.Inhibition of PACAP 1-38 induced β-Arrestin Recruitment by PACAP38 neutralization Ab in PAC1R β-Arrestin CHO(C3).
Figure 11. Recombinant PAC1R/CHO constitutively expressing PAC1R.
Figure 12. HTRF cAMP Assay with PAC1R CHO(C9).
