CaSR：鈣穩(wěn)態(tài) “哨兵”，代謝與腎病核心 GPCR 靶點
發(fā)布時間:2026/07/22分類:技術(shù)文章來源:科佰生物
背景
在 C 類 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族中，鈣敏感受體（CaSR） 是維持全身鈣磷代謝穩(wěn)態(tài)的核心 “分子哨兵”，能精準感知細胞外 Ca²?濃度細微波動，聯(lián)動甲狀旁腺、腎臟、骨骼等多器官調(diào)控激素分泌與離子平衡。同時，CaSR 還參與炎癥、能量代謝、腫瘤進展等病理過程，是慢性腎病繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進（CKD-SHPT）、鈣代謝紊亂、代謝疾病領(lǐng)域的成熟且潛力巨大的藥物靶點。
CaSR的結(jié)構(gòu)與功能
CaSR 為同源二聚體結(jié)構(gòu)（C 類 GPCR 典型特征），每個單體含三大核心結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)決定功能，精準實現(xiàn)配體識別與信號傳導。胞外 N 端結(jié)構(gòu)域（ECD）含捕蠅草結(jié)構(gòu)域（VFT）與半胱氨酸富集區(qū)（CRD）。VFT 是配體結(jié)合核心，含 5 個 Ca²?結(jié)合位點。CRD 連接 VFT 與跨膜區(qū)，介導二聚體化與構(gòu)象傳遞；7 次跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域（7TMD）由 7 個跨膜螺旋組成，是變構(gòu)藥物（激動劑 / 拮抗劑）結(jié)合區(qū)域，負責將胞外配體信號傳遞至胞內(nèi)，觸發(fā) G 蛋白偶聯(lián)；胞內(nèi) C 端結(jié)構(gòu)域（ICD）含 G 蛋白結(jié)合位點與 β-arrestin 招募區(qū)域，調(diào)控下游信號通路選擇、受體脫敏與內(nèi)化。
CaSR 遵循“二聚體協(xié)同激活” 模型，激活過程依賴配體誘導的構(gòu)象級聯(lián)變化：靜息狀態(tài)時，CaSR 二聚體 VFT 結(jié)構(gòu)域呈開放狀態(tài)，無活性；當胞外 Ca²?與芳香族氨基酸協(xié)同結(jié)合 VFT，誘導 VFT 閉合，觸發(fā) CRD 構(gòu)象改變。CRD 構(gòu)象變化帶動 7TMD 螺旋重排，二聚體跨膜區(qū)相互靠近，暴露胞內(nèi) G 蛋白結(jié)合位點。招募并激活 G 蛋白（Gq/11、Gi/o、Gs、G12/13）或 β-arrestin，啟動信號級聯(lián)。
CaSR 激活后可偶聯(lián)多種 G 蛋白與非 G 蛋白通路，形成多維度調(diào)控網(wǎng)絡，不同通路介導差異化功能：（1）Gq/11-PLC-IP3/DAG 通路主導抑制 PTH 分泌、調(diào)控腎臟鈣重吸收、抑制破骨細胞活性，是 CaSR 維持鈣穩(wěn)態(tài)的核心機制；（2）Gi/o-cAMP-PKA 通路協(xié)同抑制 PTH 合成與分泌，同時調(diào)控腸道 GLP-1 分泌、胰島胰島素釋放，參與能量代謝調(diào)節(jié)；（3）β-arrestin-ERK1/2-Akt 通路調(diào)控細胞增殖、凋亡、遷移（腫瘤相關(guān)），介導炎癥因子釋放（膿毒癥），參與骨骼細胞分化。
靶向CaSR的藥物研發(fā)進展
CaSR憑借功能明確、成藥性高、臨床需求迫切的優(yōu)勢，CaSR 是目前CKD-SHPT、鈣代謝紊亂領(lǐng)域最成功的 GPCR 靶點之一，全球已上市多款藥物，同時在代謝、腫瘤、炎癥領(lǐng)域持續(xù)拓展。
關(guān)于CaSR在研的部分藥物進展如下表所示：
CaSR的細胞模型
為助力CaSR靶點藥物研發(fā)，南京科佰開發(fā)了CaSR NFAT-Luc HEK293、CaSR Gα15 HEK293、CaSR U2OS細胞篩選模型，產(chǎn)品驗證結(jié)果如下：
Figure 3. Recombinant CaSR NFAT-Luc HEK293 stably expressing CaSR.
Figure 4. Dose Response of CaCI2 in CaSR NFAT-Luc HEK293( C15).
Figure 5. Dose Response of CaCI2 in CaSR NFAT-Luc HEK293(C15).
Figure 6. Recombinant CaSR Gα15 HEK293 stably expressing CaSR.
Figure 7. HTRF IP-One Assay with CaSR Ga15 HEK293( C25).
Figure 8. Recombinant CaSR U2OS stably expressing CaSR.
Figure 9. HTRF IP-One Assay with CaSR U2OS( C21).
