TRKA（原肌球蛋白受體激酶 A，由NTRK1 基因編碼），是受體酪氨酸激酶（RTK）家族核心成員。TRKA過表達(dá)在多種腫瘤中已被證實是強(qiáng)有力的致癌驅(qū)動因子，并且還參與調(diào)控神經(jīng)元發(fā)育、存活、痛覺感知等生物活動。TRKA是神經(jīng)生長因子（NGF）的高親和力受體，其受體激酶結(jié)構(gòu)域以NGF依賴的方式過度激活， 伴隨著下游信號通路如RAS-MAPK、PI3K-AKT的激活， 參與腫瘤細(xì)胞增殖的JAK2-STAT3通路、PLC γ通路和HIPPO通路， 侵入、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)變（EMT）、神經(jīng)周圍浸潤（PNI）、耐藥性以及癌癥疼痛。此外，NTRK1與其他基因融合產(chǎn)生的嵌合致癌基因也是腫瘤發(fā)生和癌癥發(fā)展的直接原因。因此，TRKA既是神經(jīng)科學(xué)核心靶點，也是泛癌靶向治療明星靶點。

TRKA 由NTRK1 基因（1 號染色體 1q21-q22）編碼，全長 796 個氨基酸，成熟糖基化蛋白分子量約 140kDa。特異性高親和力配體為神經(jīng)生長因子 NGF，也可結(jié)合低親和力 NT-3，常與 p75NTR 共受體協(xié)同，增強(qiáng)配體親和力、微調(diào)信號。TRKA 為I 型單次跨膜糖蛋白，分三大核心區(qū)域：胞外配體結(jié)合區(qū)（ECD）、跨膜區(qū)（TMD）和含有關(guān)鍵磷酸位點的胞內(nèi)區(qū)（ICD）。其中，ECD以Ig2 結(jié)構(gòu)域為主，結(jié)合 NGF 位點，負(fù)責(zé)配體識別、結(jié)合、受體二聚化。TMD負(fù)責(zé)錨定細(xì)胞膜、介導(dǎo)配體誘導(dǎo)的受體同源二聚化。

當(dāng)游離NGF 同源二聚體結(jié)合 TRKA 胞外 Ig2 結(jié)構(gòu)域后，可誘導(dǎo) TRKA 單體形成同源二聚體，其構(gòu)象改變、解除自抑制。胞內(nèi)激酶域相互靠近，反式自磷酸化激活環(huán) Y676/Y680/Y681，完全激活激酶活性。隨后進(jìn)一步磷酸化 Y496、Y791 等位點，招募下游銜接蛋白，啟動三大核心信號通路：Ras/MAPK/ERK 通路（增殖、分化、神經(jīng)突生長）、PI3K/Akt 通路（存活、抗凋亡）和PLCγ/Ca²?/PKC 通路（突觸可塑性、痛覺調(diào)控）。

致癌激活機(jī)制不依賴上述通路，而是通過基因易位 / 重排，NTRK1 激酶域與上游含二聚化結(jié)構(gòu)域伴侶基因（TPM3、TPR 等）融合。融合蛋白無需 NGF配體結(jié)合、自發(fā)形成二聚體、持續(xù)激酶激活， 活化下游 MAPK/PI3K 通路，從而驅(qū)動腫瘤無限增殖、抗凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移。

基于TRKA在神經(jīng)科學(xué)和泛癌靶向治療的雙重調(diào)控作用，靶向TRKA的藥物研發(fā)已成為腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的熱點，形成單克隆抗體、小分子化藥、PROTAC、合成多肽等多元化研發(fā)格局。目前，由諾誠健華原研的Zurletrectinib、由Turning Point Therapeutics原研的Repotrectinib、由Nerviano Medical Sciences原研的Entrectinib、由Loxo Oncology和Array BioPharma原研的Larotrectinib Sulfate均已上市，大多用于治療NTRK融合陽性實體瘤。此外，還有多種藥物處于臨床試驗階段。

關(guān)于TRKA在研的部分藥物進(jìn)展如下表所示：